Ciencia

El déficit de DAO como desencadenante de la migraña

La migraña es una enfermedad compleja, recurrente e incapacitante. La cefalea a menudo unilateral pulsátil, asociada a foto y fono-fobia, náuseas y vómitos, es el signo clínico más frecuente y característico de la misma. Durante décadas se han hecho numerosos enfoques clínicos, histoquímicos, moleculares y genéticos que han generado un amplio escenario de hipótesis sobre el origen de la migraña, pero que en ningún caso han clarificado por completo su etiopatogenia.

La mayoría de los enfoques terapéuticos para el tratamiento agudo de la migraña incluyen medicamentos que interaccionan con receptores vasculares. La profilaxis de esta enfermedad incluye frecuentemente agonistas y también bloqueadores de los canales del calcio y antagonistas de los receptores betaadrenérgicos.

A pesar de este arsenal terapéutico, es un hecho sobradamente reconocido que el tratamiento de la enfermedad no es suficientemente ni completamente satisfactorio e incluso el abuso de fármacos conduce a la cronificación de la enfermedad. Por esta razón estudiamos nuevas alternativas que incidan sobre los mediadores bioquímicos implicados.

Uno de estos mediadores, probablemente el más significativo, es la histamina, que tiene una afinidad selectiva para el receptor H3 y tiene un efecto inhibidor de la respuesta neurógena implicada en la fisiopatología de la migraña.

¿Qué es la histamina?

La histamina es una sustancia de gran interés biológico que presenta una amplia distribución en los diferentes tejidos del cuerpo humano donde ejerce importantes actividades fisiológicas. Es mediadora en la respuesta de hipersensibilidad inmediata y en las alergias, interviene en la funcionalidad de la musculatura lisa de bronquios y de vasijas sanguíneas, en la regulación de la secreción gástrica y como neurotransmisor en el sistema nervioso central, entre otros.

La histamina es también una amina biogena que se puede encontrar en muchos alimentos cotidianos, particularmente, se puede encontrar en cantidades elevadas en alimentos que con frecuencia se han señalado como desencadenantes de migraña en personas susceptibles.

La relación entre dieta y migraña es antigua y controvertida y se fundamentó en la asociación, mediante encuestas, entre el consumo de ciertos alimentos y la aparición del dolor migrañoso. Muchos de los alimentos implicados eran potencialmente ricos en aminas biológicamente activas: histamina, tiramina y otros. A pesar de esta asociación, la relación entre dieta y migraña presenta algunos puntos débiles, como son:

En el ámbito de las aminas biogenas, la histamina es la molécula predominante en el desencadenamiento de migraña. Recientemente García-Martín y col. (2008) citan una serie de argumentos que refuerzan la relación entre histamina y migraña, entre los que destacan:

En personas sanas, y en condiciones normales, la histamina es metabolizada mayoritariamente por dos vías, por metilación y por desaminación, a nivel intestinal y hepático.

Cuando existe una desproporción entre la histamina ingerida, o la liberada de las células que lo almacenan en el organismo, y la capacidad de metabolización de la misma, se produce su acumulación en plasma y la aparición de los efectos adversos. La DiAminOxidasa o DAO, es una de las enzimas más importantes en la metabolización de la histamina, por lo cual una disminución en su actividad se traduce en un aumento del riesgo de sufrir los efectos adversos de la histamina, entre otros, migraña.

La acumulación endógena de histamina puede ser debida a diferentes causas:

La capacidad metabólica reducida es el origen de la llamada Intolerancia a la histamina o histaminosis alimentaria, derivada de un inadecuado funcionamiento de los sistemas de metabolización de la histamina, principalmente por una deficiente actividad de la enzima DAO.

El posible origen de esta deficiencia enzimática se debe al menos tres posibilidades:

Los signos de la acumulación plasmática de histamina recuerdan a los de la alergia, pero a diferencia de la alergia, en la histaminosis alimentaria la aparición de los síntomas no esta ligada al consumo de ningún producto en concreto sino que se asocia a una amplia variedad de alimentos con contenidos variables e incluso bajos de histamina.


Antecedentes Científicos



ESTUDIO MIGRADAO-001 (mayo 2010)


La Asociación Española de Pacientes con Cefalea (AEPAC) y el laboratorio DR Healthcare presentaron el pionero estudio que vincula el déficit de la enzima DiAminoOxidasa (DAO) como posible desencadenante de la migraña por su papel en la metabolización de la histamina, molécula que está presente en todos los alimentos de la dieta cotidiana. Un exceso de histamina aumentaría el riesgo de padecer migraña. Las conclusiones de dicha investigación, dirigida por la Dra. Carmen Vidal, Catedrática de Nutrición y Bromatología de la Universidad de Barcelona, se presentaron en el Congreso de los Diputados español en mayo 2010, en el marco de la Jornada Internacional de Sensibilización sobre la Migraña y otras cefaleas vasculares, que inauguró Gaspar Llamazares, presidente de la comisión de sanidad del Congreso.

El estudio MigraDAO correlacionó una baja actividad DAO plasmática en la población migrañosa en comparación con un grupo control no migrañoso.(Ver articulo)

El estudio consistió en determinar la concentración de la enzima DiAminoOxidasa (DAO) en pacientes de migraña que cumplían los criterios establecidos por la Internacional headache Society (IHS). Los resultados obtenidos indican que el 96% de las personas que sufren migraña tienen un nivel de DAO reducido (49% con valores entre 40 – 80 udh/ml – unidades degradantes de histamina) o muy reducido (47% con valores inferiores a 40 udh/ml). Esto significa que estas personas no metabolizan la histamina en la misma cantidad que las personas sanas, ya que tienen una menor actividad de la DiAminoOxidasa (DAO), que es la enzima con mayor implicación en la metabolización de la histamina ingerida. Por lo tanto, una actividad reducida de la DAO produce un exceso de histamina, que conlleva un aumento del riesgo de padecer migraña.

El estudio también apunta que otros cuadros clínicos como dolores osteopáticos, piel atópica o síndromes de colon irritable podrían estar relacionados con el bajo nivel de la enzima DiAminoOxidasa (DAO) ya que el 41,3% de los pacientes con migraña experimenta además 3 ó 4 síntomas. Estos resultados estadísticamente significativos demostraron una más baja actividad DAO en la población migrañosa. Los pacientes de migraña participes en el estudio MigraDAO, con una media de edad de 37 años, presentaban una intensidad media del dolor percibido durante las crisis de 7,7 en escala VAS, el valor más repetido fue un 8 con un 38% de los pacientes, siendo 10 el dolor calificado como insoportable.

En 2009 la compañía biomédica DR Healthcare impulsó este estudio con el objetivo de corroborar científicamente su hipótesis basada en que una de las principales causas de la migraña tenia su origen en la alimentación como consecuencia de un déficit de la enzima DiAminoOxidasa (DAO).


ESTUDIO MIGRADAO-002 (mayo 2012)


En la Reunión Anual de la Sociedad Catalana de Neurología celebrada en marzo de 2012, se presentaron los resultados preliminares del estudio Migradao 002 iniciado en 2011. Se incluyeron aquellos pacientes que cumplieron los criterios de la International Headache Society para el diagnóstico de migraña. La edad debía estar entre los 18 y 65 años, otorgando el consentimiento informado para la extracción de muestras sanguíneas. La actividad deficitaria de DAO se considera inferior a 80HDU/ml. En un periodo de julio a octubre de 2011 se reclutaron 40 pacientes, de los cuales 38 (80%) fueron mujeres. La actividad de DAO estaba disminuida en 38 de ellas (95%).

La actividad media de esta enzima fue 57,41 ± 7,86 HDU/mL. Presentaron una edad media de 39,06 ± 10,82 años.

Conclusiones. Existe una alta prevalencia de déficit de actividad DAO en pacientes con migraña. La suplementación de esta enzima puede abrir una nueva vía de investigación en el tratamiento de la migraña.


ESTUDIO MIGRADAO-002 (marzo 2013)


Investigadores del Capio Hospital General de Catalunya y la Sociedad Española del Déficit de DAO, presentaron en el Congreso Europeo de farmacia INFARMA, celebrado en Barcelona en marzo de 2013, las conclusiones del estudio: Estudio doble ciego, comparativo y controlado con placebo para la evaluación de la eficacia de la suplementación con enzima DiAminoOxidasa (DAO) vs placebo en el tratamiento preventivo de la migraña. Este estudio aprobado por el Comité de Ética e Investigación Clínica del Capio Hospital General de Catalunya, estuvo coordinado por la CRO externa Recerca Clínica, S.L. con código de protocolo MIGRADAO-002.

Participaron pacientes con diagnóstico según criterios de la "International Headache Society (IHS)" de migraña. Se determinó la actividad enzimática DAO e inclusión en el estudio de aquellos en que estuviera disminuida (80 HDU/ml). Previo consentimiento informado, se incluyeron prospectivamente un total de 100 pacientes los cuales fueron aleatorizados en un grupo placebo y otro de tratamiento con DAO (8,40mg tres veces al día). La muestra fue calculada según la incidencia poblacional de la patología, asumiendo un error tipo I del 5% y una potencia del 80%. Se tomaron como variables principales el número de crisis y horas de dolor, intensidad de las mismas y necesidad de analgesia como objetivos a comparar entre los dos grupos, siguiendo las recomendaciones de la IHS para el diseño de un estudio en pacientes con migraña. El seguimiento fue de un mes inicial sin tratamiento y un mes de tratamiento en ambos grupos.

La primera parte del estudio permitió demostrar una prevalencia del déficit de actividad DAO del 87% en pacientes con migraña, con una media de 54 HDU/ml. La población que completó el estudio fue de 99 pacientes de los 100 iniciales. Hubo un predominio del sexo femenino del 83%, con una media de edad de 41,9 años, sin diferencias entre ambos grupos. Se demostró una diferencia estadísticamente significativa en la reducción de horas de dolor en pacientes tratados (p < 0.03) con una tendencia a la reducción del número total de crisis. Una reducción estadísticamente significativa del consumo de triptanes en el grupo tratado con DAO (p<0.022), como indicador de una disminución de la intensidad de las crisis, y no se apreciaron efectos adversos en ninguno de los grupos.

Las conclusiones más destacadas fueron la alta prevalencia de déficit de DAO en pacientes con migraña, que la suplementación con DAO en estos pacientes reduce significativamente las horas de dolor de cabeza con tendencia a la disminución del número de crisis. Los pacientes tratados con DAO mostraron un descenso estadísticamente significativo del uso de triptanes como indicativo de menor intensidad del dolor. La suplementación con DAO es un tratamiento seguro al no haberse apreciado reacciones adversas.


Referencias científicas de interés:


2013 - Un estudio randomizado doble ciego para el tratamiento con DiAminoOxidasa (DAO) en pacientes con Migraña y déficit de actividad DAO.

XXI World Congress of Neurology. Viena/Austria

J. Izquierdo*, D. Mon*, M. Lorente+, L. Soler Singla*

Hospital General de Catalunya, Universitat Internacional de Catalunya, Sant Cugat del Vallès, España

* Servicio de Neurología. Capio Hospital General de Catalunya

+ Facultad de Ciencias de la Salud. Universitat Internacional de Catalunya.

2013 - Valores de DiAminoOxidasa en sangre y tratamiento dietético en pacientes afectados de vómitos y otros síntomas gastrointestinales y neurológicos.

Congress of the European Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ESPEN) and European Society for Clinical Nutrition and Metabolism. Leipzig / Germany

R. Tormo y cols. Jefe de la Unidad de Gastroenterología y Nutrición del Hospital Quirón de Barcelona

2013 - Valores de DiAminoOxidasa en sangre y tratamiento dietético en Síndrome de Vómitos Cíclicos (SVC).

Congress of the European Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ESPEN) and European Society for Clinical Nutrition and Metabolism. Leipzig / Germany

R. Tormo y cols. Jefe de la Unidad de Gastroenterología y Nutrición del Hospital Quirón de Barcelona

2013 - Estudio doble ciego, comparativo y controlado con placebo para la evaluación de la eficacia de la suplementación con enzima DiAminoOxidasa (DAO) vs placebo en el tratamiento preventivo de la migraña.

Congreso Europeo de Farmacia INFARMA, Barcelona.

Pdf Abstract de la comunicación oral presentada en el Congreso.

J. Izquierdo*, D. Mon*, M. Lorente+, L. Soler Singla*

Hospital General de Catalunya, Universitat Internacional de Catalunya, Sant Cugat del Vallès, España

* Servicio de Neurología. Capio Hospital General de Catalunya

+ Facultad de Ciencias de la Salud. Universitat Internacional de Catalunya.

2012 - El origen alimentario de la migraña por déficit de DAO.

Universitat Ramon Llull, Facultat Ciències de la Salut Blanquerna, Barcelona

DUELO, A. Especialista en Déficit de DAO

2012 - Dèficit de diaminooxidasa com a predisposant de la migranya.

Rev. Neurol 2012; 55 (3): 177. España

IZQUIERDO,J.; SOLER, Ll.; BALAGUER,E.; MON,D.

Servicio de Neurología. Capio Hospital General de Catalunya

2012 - Déficit de actividad funcional de DAO. Acumulación de histamina

Médicos y Medicinas Vol. 24, p. 28.

DUELO, A. Especialista en Déficit de DAO

2010 - Evaluación del Déficit de DiAminoOxidasa (DAO) en pacientes con migraña Estudio MigraDAO 001. Barcelona

C. Vidal, Catedrática de Nutrición y Bromatología de la Universidad de Barcelona.

F. Titus, Miembro de Honor de la Sociedad Española de Neurología.

Asociación Española de Pacientes con Cefalea (AEPAC)

Departamento de Proyectos científicos del Colegio de Farmacéuticos de Barcelona.

2010 - El complemento de diaminooxidasa con recubrimiento entérico mejora la degradación intestinal de las aminas biógenas en los alimentos en caso de intolerancia histamínica.

2010 - Marzo, 6ta Conferencia Anual de la ENA en Viena

A. Missbichler1, I. Mayer1, C. Pongracz2, F. Gabor3 and P. Komericki4

1 Sciotec Diagnostic Technologies, Tulln, Austria.

2 Dept. of Nutritional Sciences, University of Vienna, Austria.

3 Dept. of Pharmaceutical echnology & Biopharmaceutics, University of Vienna, Austria.

4 Dept. of environmental Dermatology, Medical University of Graz, Austria.

2008 - Efectos de la actividad de la histamina y la diaminooxidasa en el embarazo: una revisión crítica.

2008 - Mayo 22, European Society of Human Reproduction and Embryology.

Laura Maintz1, Verena Schwarzer2, Thomas Bieber1, Katrin van der Ven2 and Natalija Novak1

1 Department of Dermatology and Allergology, University of Bonn, Germany.

2 Department of Obstetrics and Gynaecology, University of Bonn, Germany.

2007 - Histamina e intolerancia histamínica.

2007 - The American Journal of Clinical Nutrition

Laura Maintz1 and Natalija Novak1

1 Department of Dermatology and Allergology, University of Bonn, Germany.

2007 - Determinación altamente sensible de la actividad DAO por oxidación de un reactivo luminiscente

2007 - Agosto, Volúmen 143, Número 2, Applied Biochemistry and Biotechnology

I. Mayer and A. Missbichler Sciotec Diagnostic Technologies GmbH, Simmeringer Haupstr. 24, 1110 Vienna, Austria

I. Mayer and F. Pittner Department of Biochemistry and Max F. Perutz Laboratories, University of Vienna, Vienna, Austria

M. Hermann Max F. Perutz Laboratories, Medical University of Vienna, Vienna, Austria

2005 - Datos que demuestran una reducida capacidad de degradación de histamina en un subgrupo de pacientes con eczema atópico.

2005 - Noviembre 29, The Journal of Allergy and Clinical Immunology

Laura Maintz, MDa - Said Benfadala, Jean-Pierre Allam, MDa - Tobias Hagemann, MDa - Rolf Fimmers, PhDb and Natalija Novak, MDa Bonn, Germany.

a The Department of Dermatology, University of Bonn.

b The Department of Medical Biometry, Informatics and Epidemiology, University of Bonn.

2003 - Terapias alternativas para la cefalea.

2003 - Current Treatment Options in Neurology 2003 (Current Science Inc.)

William B. Young, MDa , Patricia Pozo-Rosich, MD ,Mary F. Paolone, RN, BSN

a Department of Neurology, Jefferson Headache Center, Thomas Jefferson, University Hospital, Philadelphia


POSTERS Y PREMIOS


2013 - Póster "Déficit de actividad DiAminoOxidasa (DAO) en pacientes con migraña y su tratamiento con la enzima DAO como nueva arma terapéutica en la prevención de las crisis"

Sitges, 41ª Reunión Anual de la Sociedad Catalana de Neurología

2012 - Póster "Déficit de diaminooxidasa (DAO) com a predisposant de la migranya"

Vic, XVI Reunió de la Societat Catalana de Neurologia y XXVI Curs d'actualització en Neurologia.

2012 - Segundo Premio al mejor Póster presentado en la XVI Reunió de la Societat Catalana de Neurologia y en el XXVI Curs d'actualització en Neurologia.

2011 - Póster "Evaluación del déficit de DiAminoOxidasa en pacientes con migraña"

Barcelona, Congreso Europeo de Farmacia INFARMA 2011